Thursday, February 14, 2013

Farmakoterapi Pada Kehamilan dan Menyusui

Dokter Muslimah
denikrisna.wordpress
Terapi selama kehamilan dan laktasi merupakan pembahasan yang menarik karena adanya pengaruh obat-obatan terhadap ibu dan bayinya. Sumber rujukan obat-obatan apa saja yang digunakan selama hamil dan menyusui sudah dikategorikan secara lengkap oleh Food and Drug Administration (FDA). 

FDA menyusun kategori obat sebagai petunjuk terhadap penggunaan obat selama kehamilan berdasarkan rasio” risk and benefit”. Jika kategori FDA ini dibandingkan dengan sumber lainnya, hanya 61(26%) dari 236 obat yang memiliki kategori sama. Contoh: oral kontrasepsi, diklasifikasikan teratogenik oleh FDA tetapi pada sumber lain dikategorikan tidak berbahaya. FDA hanya memberikan sedikit sekali rekomandasi obat yang aman (kategori A), karena FDA melakukan trial control untuk menentukan jenis obat mana yang aman, dan itu hanya sedikit.

Kategori Obat yang Diberikan Selama Kehamilan

(US Food and Drug Administration/FDA-USA dan Australian Drug Evaluation Committee)
  1. Kategori A
    Digunakan secara luas, tanpa malformasi janin atau pengaruh negatif lain.
  2. Kategori B
    Digunakan terbatas, pengaruh buruk tidak terbukti. Berdasarkan uji toksikologi pada hewan dibedakan :
    a. B1 : Tidak terbukti
    b. B2 : Percobaan terbatas, tidak ditemukan peningkatan kerusakan janin pada hewan
    c. B3 : Terjadi peningkatan kerusakan janin hewan, pada manusia belum tentu bermakna
  3. Kategori C
    Memberi pengaruh buruk (reversible) tanpa malformasi anatomi, (semata karena efek farmakologik obat)
  4. Kategori D
    Menyebabkan peningkatan malformasi dan kerusakan janin yang irreversible, efek farmakologik juga merugikan
  5. Kategori X
  6. Terbukti mempunyai risiko tinggi terjadi pengaruh buruk yang irreversible, merupakan kontaindikasi mutlak.

KONSEP KUNCI
  1. Perubahan farmakokinetik obat selama kehamilan mempengaruhi pemilihan jenis obat serta penyesuaian dosis. Perubahan fisiologi selama kehamilan akan mengakibatkan perubahan dalam absorbsi, ikatan protein, distribusi dan eliminasi.
  2. Meskipun teratogenesis akibat pemakaian obat merupakan perhatian yang utama selama kehamilan, sebagian besar obat-obatan yang dibutuhkan wanita hamil aman untuk digunakan ( sedikit obat yang menyebabkan “birth defect”). Sehingga sangat penting untuk mengetahui jenis obat yang tepat untuk terapi selama kehamilan.
  3. Masa kritis untuk organogenesis adalah 8 minggu pertama kehamilan, sehingga resiko terjadinya cacat bawaan paling tinggi pada saat trimester pertama.
  4. Dokter harus menghindari pengobatan yang tidak perlu pada wanita hamil maupun menyusui sebaliknya dokter juga tidak boleh mengabaikan masalah-masalah yang dapat membahayakan ibu, janin maupun bayi.
  5. Atasi masalah-masalah ringan selama hamil dengan pengobatan non farmakologi.
  6. Anjurkan wanita hamil untuk mengkonsumsi multivitamin yang mengandung 400 mcg asam folat

A. PERUBAHAN FARMAKOKINETIK MATERNAL SELAMA KEHAMILAN
  • Selama kehamilan volume plasma, cardiac output, dan filtrasi glomerular meningkat sampai 30-50%, menyebabkan rendahnya konsentrasi plasma dan klirens renal obat.
  • Lemak tubuh meningkat akan meningkatkan volume distribusi obat yang lipofilik.
  • Konsentrasi albumin plasma turun, akan meningkatkan volume distribusi obat yang bersifat terikat kuat protein. Obat-obat tertentu yang terikat protein konsentrasinya lebih besar dalam plasma fetus dibanding dalam plasma ibu.
  • Absorbsi obat akan berubah selama kehamilan, akibat adanya mual muntah, dan lambatnya pengosongan lambung.
  • pH lambung / keasaman lambung meningkat akan mempengaruhi absorbs obat asam lemah dan basa. Kondisi pH lambung yang asam akan mengakibatkan obat-obatan yang bersifat asam mengalami tidak terionisasi, sehingga obat yang aktif dalam bentuk terionisasi menjadi tidak aktif karena berubah menjadi tidak terionisasi. Obat yang bersifat basa akan mengalami ionisasi dalam pH lambung yang asam.
  • Estrogen dan progesteron meningkat akan merubah aktivitas enzim hati dan meningkatkan eliminasi beberapa obat, serta mengakumulasi obat yang lain.

B. TRANSFER OBAT TRANSPLASENTA
Plasenta merupakan organ yang berfungsi sebagai tempat pertukaran substansi termasuk obat antara ibu dengan janin. Hampir semua obat masuk dari sirkulasi maternal ke sirkulasi janin dengan cara difusi. Hal ini tergantung dari sifat zat kimianya,seperti kelarutan dalam lemak, derajat ionisasi, berat molekul dan ikatan obat-protein.

Berat molekul yang dapat melewati plasma adalah :
  • BM < 500 Dalton (Da) langsung menembus secara mudah
  • BM 600-1000 Da melewati plasenta secara lambat
  • BM > 1000 Da (contoh : insulin, heparin) tidak dapat menembus barier plasenta
Obat yang lipofilik lebih mudah menembus barier plasenta. (contoh: opiat dan antibiotik akan lebih mudah masuk menembus barier plasenta). Jadi obat melewati plasenta tergantung derajat kelarutan lemaknya serta derajat ionisasinya. Obat yang lipofil lebih cepat menembus barier plasenta dan masuk sirkulasi janin, contoh thiopental obat anestesi yang digunakan untuk bedah Caesar, sifatnya lipofilik sehingga cepat menembus plasenta dan menyebabkan sedasi atau apneu pada bayi baru lahir. 

Obat yang terionisasi tinggi seperti succinylcholine and tubocurarine, yang juga digunakan sebagai muscle relaxan pada operasi Caesar menembus plasenta lebih lambat dan sedikit terdapat dalam plasma janin. Sifat impermeabilitas plasenta terhadap zat polar relatif, jika gradient konsentrasi maternal-fetal tinggi maka zat polar dapat menembus plasenta. Salicylate, yang hamper terionisasi sempurna pada pH fisiologis dapat menembus plasenta secara cepat, hal ini terjadi karena ada sedikit jumlah salisilat yang tidak terionisasi sehingga bersifat lipofilik.

Albumin plasma maternal cenderung menurun selama kehamilan, sebaliknya albumin fetus meningkat, mengakibatkan meningkatnya konsentrasi obat yang terikat protein dalam plasma fetus. pH fetus lebih asam dibanding pH maternal menyebabkan obat yang bersifat basa lemah lebih mudah menembus plasenta. JIka obat sudah masuk dalam plasma fetus, molekul akan mengalami ionisasi dan sedikit yang bisa kembali ke plasma maternal.

 C. METABOLISME OBAT PADA PLASENTA
Ada dua mekanisme untuk melindungi janin dari obat yang berada dalam sirkulasi ibu:
  1. Plasenta memainkan perannya sebagai barier semipermeabel dan sebagai tempat untuk memetabolisme obat-obatan yang melewatinya. Beberapa tipe reaksi oksidasi (seperti, hydroxylation, N-dealkylation, demethylation) terjadi dalam jaringan plasenta, contoh metabolism pentobarbital.
  2. Obat yang masuk ke plasenta memasuki sirkulasi janin melewati vena umbilikalis. sekitar 40–60% lairan darah V.umbilikalis masuk ke liver janin, disini terjadi metabolisme obat sebelum masuk ke sirkulasi janin.

D. PEMILIHAN OBAT SELAMA KEHAMILAN
  • Efek samping obat terhadap janin tergantung dosis, rute pemberian, lamanya terpapar agen dan usia kehamilan saat terpapar obat.
  • Paparan obat pada janin 2 minggu setelah konsepsi akan memiliki efek “ all or nothing” ( merusak embrio atau bahkan tidak mengakibatkan gangguan sama sekali).
  • Paparan obat pada fase organogenesis (18-60 hari setelah konsepsi) akan menyebabkan anomaly struktur tubuh ( seperti obat : metroteksat, siklofosfamid, dietilstilbestrol, litium, retinoid, talidomid, obat antiepilepsi tertentu dan derivate coumarin).
  • Paparan obat setelah 60 hari bisa menyebabkan gangguan pertumbuhan, abnormalitas CNS atau kematian janin (seperti ACE inhibitor, derivate tetrasiklin, NSAID).
  • Prinsip pemilihan obat selama kehamilan:
  1. Pilih obat yang aman untuk ketiga periode (selama 3 Trimester).
  2. Resepkan obat dengan dosis terendah dari dosis terapeutik.
  3. Hindari medikasi yang tidak penting, berbahaya dan self medication.
  4. Berikan dosis optimum untuk kesehatan ibu, tapi minimal risikonya untuk janin

E. TERATOGENITAS
Zat teratogenik adalah : zat, organisme, bahan fisika atau kimia yang mampu menginduksi abnormalitas struktur dan fungsi pada janin. Faktor-faktor yang dapat mempengaruhi teratogenitas suatu obat, adalah:
  • Sifat fisikokimiawi dari obat (lipofilik, ion, BM).
  • Kecepatan obat untuk melintasi plasenta dan mencapai sirkulasi janin.
  • Lamanya pemaparan terhadap obat.
  • Farmakokinetik ibu.
  • Periode perkembangan janin saat terpapar obat

Mekanisme Teratogenitas obat:
  • Secara langsung bekerja pada janin, menyebabkan kerusakan, kelainan perkembangan atau kematian.
  • Mempengaruhi fungsi plasenta, biasanya dengan cara mengkerutkan pembuluh darah dan mengurangi pertukaran oksigen dan zat gizi diantara janin dan ibu.
  • Menyebabkan otot rahim berkontraksi sekuat tenaga, yang secara tidak langsung mencederai janin dengan mengurangi aliran darah ke janin.

Teratogen pada trimester pertama :
  • Waktu organogenesis fetus waktu kritis terjadinya teratogenik malformasi, terutama pada trimester I.
  • Bahan antineoplastik sbg teratogen: nitrogen mustard, asam folat inhibitor, siklofosfamida inhibitor metabolik yg poten.
  • Penyalahgunaan obat teratogen potensial
    - Amfetamin dan fenmetrasin abnormalitas jantung
    - LSD (Lysergic Acid Dietilamide) dan klorpromazine dapat sebabkan abnormalitas kromosom dan kemungkinan malformasi fetus wanita hamil hindari, terutama pada trimester I.
    - Barbiturat, fenitoin, lithium kenaikan abnormalitas fetus
    - CNS depresan teratogen (belum konklusif)
Selama kehamilan :
  • Sebagian antimikroba aman dipakai selama kehamilan, tetapi aminoglikosida (streptomicyn) dan quinin sebabkan ketulian, syaraf pendengaran.
  • Tetrasiklin gigi berwarna dan pertumbuhan tulang menurun.
  • Novobiacin dan sulfonamida pd akhir kehamilan, naiknya bilirubin sewaktu hamil (kernicterus).
  • Kloramfenikol gray baby syndrome (sianosis+hypothermia)
  • Nitrofurantren hemolisis
  • Antikoagulan oral perdarahan uterus
  • Antidiabetika oral malformasi letal pd trimester I dan perubahan fisiologis pada trimester akhir, bila dosis berlebihan hipogikemia pada ibu dan baby.
  • Androgen dan progesteron maskulinisasi pada fetus perempuan (mungkin reversible mungkin tdk)
  • Merokok bobot fetus turun
  • Alkohol perubahan hematologi
  • Penisilin bayi hipersensitive

Vitamin
  • Vitamin A menaikkan tekanan intrakranial
  • Vitamin D hiperglikemia dan retardasi mental
  • Vitamin C scurvy setelah lahir (rebound phenomena)
  • Vitamin K diberikan pd ibu yg hampir melahirkan akan menyebabkan kernicterus, hemolyse

Sebelum melahirkan :
  • Depresan CNS depresi pernafasan sewaktu lahir
  • Barbiturat*, narkotik, transquilizer, antikonvulsan, general anestetik depresi pernafasan
  • Reserpin* bayi lahir dgn selaput hidung mengembang, keracunan pernafasan, hiperthermie
  • Salisilat, thiazida, indometasin, prometazin, diazepam, imipramin, klorpromazin, GG perdarahan bayi.
 


- dr. Desie Dwi Wisudanti -


Referensi:

  1. Katzung B. G. 2006. Basic and Clinical Pharmacology, 10th Edition. San Fransisco.
  2. Rubin P., Ramsay M., 2008. Prescribing in pregnancy, 4th Edition. BMJ Nottingham University Hospitals Queen’s Medical Centre Campus Nottingham.
  3. Bertis B.L., 2006. Drugs and Pregnancy, Oxford University Press Inc.
  4. http://www. motherisk.org

Artikel Terkait Farmakologi ,kehamilan

1 comment:

  1. Terima kasih untuk inspirasinya. Salam kenal. Saya lagi buat Audisi Mitra Pengusaha (akan kelola dana rp 1 miliar). http://rybbani.blogspot.com

    ReplyDelete